多巴反应性肌张力障碍（DRD）是临床较为少见的一种运动障碍性疾病，临床表现并不特异，容易与其他疾病相混淆，但对左旋多巴治疗效果较好。因此，对这些患者需要进行及时的诊断和治疗，避免不必要的检查和治疗。近期，PractNeurol杂志发表了由英国学者Malek等撰写的一篇综述，详细阐述了DRD的临床诊治策略，具有临床实用价值。 病理生理学机制 鸟苷三磷酸环化水解酶（CTPCH）和墨蝶呤还原酶（SR）是四氢生物蝶呤（BH4）合成过程中所必需的酶，也是多巴胺和5-羟色胺合成通路中重要的辅因子。此外，BH4是苯丙氨酸羟化酶和酪氨酸羟化酶（TH）的必需辅因子。CTPCH、SR或TH缺陷可导致突触间隙多巴胺缺陷，出现运动和非运动症状（情绪波动，抑郁，记忆力和注意力问题）。 临床表现 不同亚型的DRD起病、临床表现和治疗反应不同，需要对不同的DRD综合征进行鉴别。 1.鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏综合征（CTPCH-DRD）：这是最常见也是最典型的DRD类型。通常为儿童期起病，表现为局灶性或阶段性下肢肌张力障碍，伴有行走困难（图1）。这些症状可能在一天快结束时加重（日间波动），并可能伴有家族史（常染色体显性遗传）。患者的肌张力障碍可表现为节段性、全身性或轴性，但通常会累及下肢。 图1.治疗前的成人男性患者，患者表现为脊柱侧后凸和手足挛缩 在年轻患者中，DRD容易被误诊为双侧脑瘫或遗传性痉挛性截瘫；如果伴有肌阵挛的患者容易被误诊为癫痫。成人患者中，CTPCH-DRD较为少见（平均发病年龄为37岁）。这些患者主要表现为帕金森综合征或肌张力障碍性震颤。 2.墨蝶呤还原酶缺乏综合征（SR-DRD）：主要见于婴幼儿，大部分患者表现为肌张力障碍、发育迟滞、轴性肌张力减低、眼动危象以及症状日间波动。由于出现运动和认知障碍，也容易被误诊为脑瘫。SR-DRD的患者也可出现其他运动障碍的表现，包括舞蹈症或静止性震颤。 3.酪氨酸羟化酶缺乏综合征（TH-DRD）：这是最严重的DRD表现形式，主要见于婴儿，表现为婴儿帕金森综合征、痉挛性截瘫或进行性婴儿脑病。SR-DRD和TH-DRD有时也会被称为DRD叠加综合征。 诊断及辅助检查 DRD是一种可治性疾病，需要及时地给予左旋多巴试验性治疗，每天至少mg，持续2个月。但如果左旋多巴治疗反应不佳，也不能排除DRD的诊断。在这种情况下，需要明确是否存在其他生化学的缺陷或相关的基因突变。图2总结了疑似DRD患者诊断评估流程。 图2.DRD患者诊断评估流程图 1.左旋多巴试验：在儿童患者中，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为1mg/kg/天，根据患者耐受性和治疗反应而逐渐增加，大部分患者需要用到4-5mg/kg/天。对于成人患者，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为mg/天，可逐渐加量，大部分患者对-mg/天治疗剂量有反应。 2.苯丙氨酸负荷试验：如果左旋多巴治疗效果不明确，下一步需要进行苯丙氨酸负荷试验。DRD的患者由于存在BH4缺陷，苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程损害。患者在试验前2小时需要低蛋白饮食，基线采集血样检测苯丙氨酸和酪氨酸的浓度，然后服用mg/kg左旋苯丙氨酸（溶于ml水中），1、2、4小时后检测血浆氨基酸分析。4小时血浆苯丙氨酸/酪氨酸比值7.5提示为DRD。 3.遗传学检测：如果苯丙氨酸负荷试验阴性，但临床仍强烈怀疑DRD，需要进行基因检测，包括导致CTPCH-DRD的GCH1基因以及编码SR的SPR基因和TH基因。并对患者及其家属进行遗传学咨询。 4.SPECT影像学检查：需要进行FP-CITSPECT检查用于鉴别其他的神经退行性疾病，比如年轻患者起病的帕金森病与帕金森综合征型的DRD。DRD患者SPECT检查一般正常。 5.脑脊液蝶呤分析：不同的DRD综合征脑脊液代谢物的情况不同，取决于不同酶的缺陷（表1）。对脑脊液蝶呤的检测有助于鉴别不同的DRD。 表1.不同DRD临床亚型脑脊液代谢物情况 治疗及治疗相关的并发症 左旋多巴有助于缓解DRD患者的症状，但不能改变疾病的病程，也不能改善DRD相关的非运动症状（认知功能障碍）。DRD患者对左旋多巴治疗反应通常是持续且长期的，少数患者可能出现异动症。一般来说，如果DRD患者出现运动波动和/或明显的异动症，可能需要考虑其他诊断的可能性，比如早发型帕金森病。 总结 尽管DRD比较容易治疗，但也容易被误诊或漏诊，目前尚没有针对性的客观的临床评估工具。合理使用相关的生化学和遗传学检测能提高诊断的准确性。 学习要点 1.多巴反应性肌张力障碍（DRD）是由于多巴胺合成通路中生化学缺陷而造成的一组疾病； 2.青少年和成人最常见的DRD是由于鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）缺乏所致，这种DRD的亚型治疗相对容易； 3.GTPCH-DRD通常表现为足部肌张力障碍，患者对相对小剂量的左旋多巴治疗反应良好，通常的维持剂量相当于息宁一片/次，每日三次治疗。 转自丁香园 回复关键词“平台”进入微平台，了解详情
